Trofinetida para el tratamiento del síndrome de Rett: un estudio aleatorizado de fase 3

Nature Medicine (2023)Citar este artículo

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El síndrome de Rett es un trastorno genético raro del neurodesarrollo. La trofinetida es un análogo sintético de la glicina-prolina-glutamato, el tripéptido N-terminal de la proteína del factor de crecimiento similar a la insulina 1, y ha demostrado beneficio clínico en estudios de fase 2 en el síndrome de Rett. En este estudio de fase 3 (https://clinicaltrials.gov identificador NCT04181723), las mujeres con síndrome de Rett recibieron trofinetida oral dos veces al día (n = 93) o placebo (n = 94) durante 12 semanas. Para los criterios de valoración coprimarios de eficacia, el cambio de la media de mínimos cuadrados (LSM) desde el inicio hasta la semana 12 en el Cuestionario de comportamiento del síndrome de Rett para trofinetida versus placebo fue -4,9 versus -1,7 (P = 0,0175; tamaño del efecto d de Cohen, 0,37), y LSM Clinical La impresión global: la mejora en la semana 12 fue de 3,5 frente a 3,8 (P = 0,0030; tamaño del efecto, 0,47). Para el criterio de valoración secundario clave de eficacia, el cambio de LSM desde el inicio hasta la semana 12 en la puntuación Compuesta Social de la Lista de Verificación para Bebés y Niños Pequeños del Perfil de Desarrollo de las Escalas de Comportamiento Simbólico y de Comunicación fue −0,1 versus −1,1 (P = 0,0064; tamaño del efecto, 0,43). Los eventos adversos comunes que surgieron del tratamiento incluyeron diarrea (80,6 % para trofinetida versus 19,1 % para placebo), que en su mayoría fue de gravedad leve a moderada. Se observó una mejora significativa para la trofinetida en comparación con el placebo en los criterios de valoración coprimarios de eficacia, lo que sugiere que la trofinetida proporciona un beneficio en el tratamiento de los síntomas centrales del síndrome de Rett.

El síndrome de Rett (RTT) es un trastorno genético poco común del neurodesarrollo que se caracteriza por la pérdida de la comunicación verbal con habilidades no verbales limitadas, pérdida de la función motora fina y gruesa (incluido el uso deliberado de las manos), problemas de conducta, convulsiones, estereotipias de las manos y problemas gastrointestinales1,2. Casi todos los casos de RTT son causados por mutaciones de pérdida de función de novo en el gen MECP2 ligado al X que codifica la proteína 2 de unión a metil-CpG (MeCP2), una proteína de unión al ADN con un papel en la regulación epigenética de la expresión génica3 y cuya deficiencia resulta en una maduración y plasticidad neuronal anormal4,5,6.

El RTT afecta principalmente a las mujeres (1 en 10 000–15 000 nacimientos de mujeres vivas)7, pero algunos hombres se ven afectados8. Las personas con el síndrome experimentan un desarrollo aparentemente normal durante los primeros 6 meses de vida, sin alcanzar los hitos del desarrollo entre los 6 y los 18 meses9,10. Sigue un período de regresión entre los 12 y los 30 meses con disfunción de la marcha, pérdida de las habilidades manuales adquiridas y del lenguaje hablado y la aparición de estereotipias manuales repetitivas1,10,11. Desde aproximadamente los 5 años de edad hasta la edad adulta, no se ha observado una regresión continua de las habilidades, con la excepción de cierta pérdida de la deambulación en la adolescencia1,10. Otros síntomas comunes incluyen alteraciones de la respiración despierto, anomalías autonómicas, escoliosis e interés en la interacción social (comunicación ocular intensa)1,10,11. Las convulsiones tienen una prevalencia de por vida en RTT de alrededor del 90%, con un curso de aparición y remisión muy variable, con una edad de inicio de las convulsiones que oscila entre <4 años y mediana edad12. En la mayoría de las personas con RTT2,13, se observa disfunción gastrointestinal, que incluye estreñimiento sustancial, enfermedad por reflujo gastroesofágico y dificultades para masticar y tragar.

La trofinetida ((2S)-2-{[(2S)-1-(2-aminoacetil)-2-metilpirrolidina-2-carbonil]amino}pentanodioico) es un análogo sintético de la glicina-prolina-glutamato (GPE), un tripéptido de origen natural en el cerebro que se escinde enzimáticamente del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (refs. 14, 15). En el modelo de RTT en ratones con deficiencia de Mecp2, la GPE revirtió parcialmente los síntomas similares a los de RTT, mejoró la supervivencia y mejoró la morfología y la función sináptica16. Trofinetide fue diseñado para mejorar el pobre perfil farmacocinético de GPE17. En un estudio de fase 2 en mujeres pediátricas y adolescentes con RTT18, el tratamiento con trofinetida (200 mg por kg dos veces al día (BID)) durante 6 semanas fue generalmente bien tolerado y proporcionó mejorías nominalmente estadísticamente significativas (P ≤ 0,05) en la atención médica y del cuidador. -medidas de eficacia evaluadas, incluso en el Cuestionario de Comportamiento del Síndrome de Rett (RSBQ)19 y la escala de Mejora de la Impresión Clínica Global (CGI-I)20, en comparación con el placebo. También se observó un beneficio clínico en un estudio previo de fase 2 en mujeres adolescentes y adultas con RTT21.

El objetivo principal de este estudio de fase 3 fue investigar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la trofinetida en un estudio más grande, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en RTT.

La inscripción ocurrió entre el 29 de octubre de 2019 y el 28 de octubre de 2021, con 208 participantes evaluados y 187 participantes asignados al azar a trofinetida (n = 93) o placebo (n = 94); 155 participantes (82,9 %) completaron el estudio (trofinetida, n = 70 (75,3 %); placebo, n = 85 (90,4 %)) (fig. 1). Los grupos de tratamiento estaban bien equilibrados en cuanto a características demográficas y de referencia (Tabla 1). En los grupos respectivos de trofinetida y placebo, al 40,9 % y al 41,5 % de los participantes se les administró la medicación del estudio a través de una sonda de gastrostomía.

Tenga en cuenta que los tres participantes que faltaban en el conjunto de análisis completo (n = 184), que se incluyeron en el conjunto de análisis aleatorizado (n = 187), tuvieron una evaluación de referencia pero no evaluaciones de eficacia posteriores a la línea de base. *Se evaluaron 208 participantes únicos, pero algunos se volvieron a evaluar, para un total de 227 evaluaciones. COVID-19, enfermedad por coronavirus 2019.

Datos fuente

El cambio medio (sem) desde el inicio hasta la semana 12 en la puntuación total del RSBQ fue de −5,1 (0,99) y −1,7 (0,98) en los grupos de trofinetida y placebo, respectivamente. Según el modelo de efectos mixtos para el análisis de medidas repetidas (MMRM), el cambio de LSM (sem) desde el inicio hasta la semana 12 en la puntuación total del RSBQ fue significativamente mayor desde el punto de vista estadístico con trofinetida (−4,9 (0,94)) que con placebo (−1,7 (0,90)), con una diferencia de tratamiento LSM (sem) de −3,1 (1,30) (intervalo de confianza (IC) del 95 %, −5,7 a −0,6; P = 0,0175; tamaño del efecto d de Cohen, 0,37) (Fig. 2a) . En la semana 12 en los grupos de trofinetida y placebo, respectivamente, las puntuaciones CGI-I medias (sem) fueron 3,5 (0,08) y 3,8 (0,06). El análisis MMRM mostró una mejora estadísticamente significativa con trofinetida en comparación con placebo en la semana 12, con una diferencia de tratamiento LSM (sem) de −0,3 (0,10) (IC del 95 %, −0,5 a −0,1; P = 0,0030; tamaño del efecto d de Cohen, 0,47) (Fig. 2b). Los cambios desde el inicio para todas las subpuntuaciones del dominio RSBQ fueron direccionalmente a favor de la trofinetida (Fig. 2c). Para los criterios de valoración coprimarios, los análisis de subgrupos mostraron un beneficio similar con trofinetida sobre placebo, independientemente de la edad, la gravedad inicial del RSBQ y la categoría de gravedad de la mutación MECP2 (Fig. 3a-c); los resultados de los análisis de sensibilidad y el análisis por protocolo coincidieron con los de los análisis primarios (Tabla 1 de datos ampliados).

a, cambio medio (sem) desde el inicio en la puntuación total del RSBQ en cada visita del estudio en el conjunto de análisis completo. b, Puntuación media (sem) de la escala CGI-I en cada visita de estudio en el conjunto de análisis completo. c, diferencias de tratamiento de LSM con IC del 95 % para el cambio en las puntuaciones secundarias RSBQ desde el inicio hasta la semana 12. En a, b, los datos se presentan como valores medios ± sem; los asteriscos en la semana 12 denotan significación basada en la diferencia del tratamiento LSM del análisis MMRM en el que se realizaron ajustes para comparaciones múltiples (P bilateral = 0,0175 y tamaño del efecto d de Cohen = 0,37 para el cambio RSBQ desde el inicio hasta la semana 12 y P lateral = 0,0030 y tamaño del efecto d de Cohen = 0,47 para la puntuación de la escala CGI-I en la semana 12). En c, los datos se presentan como diferencia de tratamiento LSM y los bigotes representan los límites superior e inferior del IC del 95 %; Los anchos de CI no se han ajustado por multiplicidad. Tamaño de la muestra para cada análisis de subpuntuación del RSBQ: trofinetida (n = 76) y placebo (n = 85).

Datos fuente

a–c, diferencias de tratamiento de LSM con IC del 95 % para los criterios de valoración coprimarios de eficacia por edad (a), gravedad RSBQ inicial (b) y categoría de gravedad de la mutación (c) según el análisis MMRM en el conjunto de análisis completo. En a–c, los datos se presentan como diferencia de tratamiento LSM y los bigotes representan los límites superior e inferior del IC del 95 %; Los anchos de CI no se han ajustado por multiplicidad.

Datos fuente

El cambio medio (sem) desde el inicio hasta la semana 12 en la puntuación compuesta social de la lista de verificación del perfil de desarrollo de bebés y niños pequeños de las escalas de comunicación y comportamiento simbólico (CSBS-DP-IT) fue −0,1 (0,28) y −1,1 (0,28) en la trofinetida y grupos de placebo, respectivamente. El análisis MMRM mostró una diferencia estadísticamente significativa entre la trofinetida y el placebo, con una diferencia de tratamiento LSM (sem) de 1,0 (0,37) (IC del 95 %, 0,3 a 1,7; P = 0,0064; tamaño del efecto d de Cohen, 0,43).

Los resultados de los otros criterios de valoración secundarios se muestran en la Tabla 2 de datos ampliados.

En los grupos respectivos de trofinetida y placebo, se informó al menos un evento adverso emergente del tratamiento (EAET) en 86 (92,5 %) y 51 (54,3 %) participantes. No se reportaron muertes. Se informaron TEAE graves para tres participantes (3,2 %) en cada uno de los grupos de tratamiento (Tabla 2).

Los TEAE más comunes en los grupos de trofinetida y placebo fueron diarrea (80,6 % y 19,1 %, respectivamente) y vómitos (26,9 % y 9,6 %, respectivamente); de los TEAE en el grupo de trofinetida, el 97,3 % y el 96,0 % de los TEAE de diarrea y vómitos, respectivamente, fueron de gravedad leve a moderada (Tabla 2). Dieciocho participantes se retiraron debido a un TEAE (trofinetida, n = 16 (17,2 %); placebo, n = 2 (2,1 %)), siendo la diarrea el principal TEAE que llevó a la interrupción (trofinetida, n = 12 (12,9 %)) ( Tabla de datos extendida 3).

Los cambios en las pruebas de laboratorio, electrocardiogramas y signos vitales fueron generalmente pequeños y similares en los grupos de tratamiento; ninguno se consideró clínicamente significativo. Se informaron cambios pequeños y transitorios en los valores de alanina aminotransferasa en siete de 92 (7,6 %) y tres de 93 (3,2 %) participantes en los grupos de trofinetida y placebo, respectivamente (Datos ampliados, figura 1). Estos cambios no se asociaron con cambios notables en otras pruebas de función hepática y ningún caso cumplió con los criterios de la ley de Hy22. Los medicamentos concomitantes utilizados con mayor frecuencia en los grupos de trofinetida y placebo fueron medicamentos anticonvulsivos (64,5 % y 72,3 %, respectivamente) y medicamentos para el estreñimiento (60,2 % y 70,2 %); los antipropulsores (es decir, loperamida) se usaron con más frecuencia en el grupo de trofinetida (50,5 % frente a 3,2 %), en consonancia con el tratamiento de la diarrea.

Los resultados de los criterios de valoración coprimarios fueron comparables independientemente del estado de TEAE de diarrea (Tabla 4 de datos ampliados). Las tasas de respuesta de CGI-I (definidas como una puntuación de CGI-I ≤3 en la semana 12) fueron mayores en el grupo de trofinetida que en el grupo de placebo (37,7 % frente a 15,2 %; Datos ampliados Fig. 2).

En este estudio de fase 3 en una gran cohorte de niñas y mujeres de 5 a 20 años de edad con RTT, la trofinetida demostró una mejora estadísticamente significativa en comparación con el placebo para los criterios de valoración de eficacia coprimarios y secundarios clave. El tratamiento con trofinetida mejoró los síntomas clave del síndrome desde la perspectiva tanto del cuidador (RSBQ) como del médico (CGI-I). Todas las subpuntuaciones del RSBQ fueron direccionalmente a favor de la trofinetida, lo que sugiere una amplia mejoría en los síntomas clave del síndrome.

Los tamaños del efecto d de Cohen para los criterios de valoración coprimarios y secundarios clave cayeron en el rango de 0,4 a 0,5 (0,37 para el RSBQ, 0,47 para la escala CGI-I y 0,43 para la puntuación CSBS-DP-IT Social Composite), lo que sugiere que los hallazgos de el beneficio del tratamiento con trofinetida son consistentes y, dado que los tamaños del efecto d de Cohen dentro de este rango se consideran medios23, clínicamente significativos.

Los criterios de valoración de la eficacia son complementarios y reflejan dimensiones funcionalmente importantes de RTT, incluida la capacidad de comunicarse. El RSBQ muestra correlaciones con el funcionamiento, está validado en un rango de edades (2 a 47 años) en RTT24,25,26 y es el instrumento más utilizado en los estudios de RTT. Como calificación clínica, la escala CGI-I brinda significado clínico al criterio de valoración coprimario calificado por el cuidador y se ha utilizado ampliamente en ensayos clínicos de RTT y otros trastornos del neurodesarrollo18,21,27,28,29,30,31. En este estudio, las calificaciones de la escala CGI-I se evaluaron utilizando anclas específicas de RTT en las principales áreas de síntomas que se desarrollaron para mejorar los resultados del ensayo20, y se hizo un esfuerzo para estandarizar la calificación de la escala CGI-I al calificar de forma independiente las viñetas de casos en comparación con la fidelidad. con una calificación estándar de oro32. La comunicación es una de las preocupaciones más importantes para los cuidadores en RTT33, y los elementos que componen la puntuación CSBS-DP-IT Social Composite son las modalidades de comunicación más utilizadas por las personas con RTT.

La diarrea leve o moderada se asoció con frecuencia con la trofinetida y fue responsable de la mayoría de las interrupciones debido a los TEAE; sin embargo, la diarrea fue autolimitada y se resolvió poco después de la suspensión de la trofinetida. Apareció la implementación de un plan de control de la diarrea a mitad del estudio, que implicó el ajuste o la interrupción de los medicamentos laxantes comúnmente tomados para el estreñimiento asociado con RTT, el inicio de suplementos de fibra y medicamentos antidiarreicos y la reducción de la dosis o la interrupción de la trofinetida, si fuera necesario. para mitigar este riesgo, ya que el 75 % de los participantes que recibieron trofinetida completaron el estudio. Además, los análisis indican que el riesgo de desenmascaramiento funcional debido a un desequilibrio de los TEAE de la diarrea no sesgó los datos de eficacia a favor de la trofinetida. Dado que la mayoría de los participantes usaban medicamentos anticonvulsivos concomitantes, muchos de los cuales causan cambios en las enzimas hepáticas34, el efecto mínimo sobre las enzimas hepáticas en este estudio no impide el uso de trofinetida con estos medicamentos.

La exclusión de individuos sin una mutación MECP2 causante de enfermedad documentada, hombres e individuos <5 y >20 años de edad son limitaciones del estudio y se basaron en consideraciones de diseño del estudio para reducir la variabilidad en la muestra de población. Los hombres con RTT no se inscribieron debido a la rareza de los casos y el fenotipo variable en estos individuos8. Aunque el estudio reclutó mujeres exclusivamente, según la fisiopatología subyacente de RTT y los efectos biológicos de la trofinetida, los resultados también deberían ser aplicables a la menor cantidad de hombres con RTT. Los adultos mayores de 20 años no se incluyeron debido al desafío de controlar las amplias discrepancias en los servicios disponibles para las personas en los Estados Unidos después de que ya no son elegibles para los servicios a través del sistema educativo. Sin embargo, se anticipa una eficacia similar en personas mayores, dado el beneficio observado en el estudio de fase 2 que incluyó a personas de 15 a 44 años de edad21 y los resultados del análisis de subgrupos de edad en este estudio. La razón principal para mantener un límite de edad de ≥5 años fue la consideración de la variable regresión del desarrollo temprano en este rango de edad. Un estudio en curso (https://clinicaltrials.gov identificador NCT04988867) está investigando la seguridad y la farmacocinética de la trofinetida en personas con RTT desde los 2 años de edad35. De los 187 participantes en el estudio LAVENDER, 154 eligieron pasar al estudio de extensión LILAC de etiqueta abierta (NCT04279314) y pueden ser elegibles para ingresar al estudio de extensión LILAC-2 de seguimiento (NCT04776746); ambos informarán sobre la seguridad a largo plazo de la trofinetida.

En conclusión, se demostraron diferencias estadísticamente significativas entre la trofinetida y el placebo para los criterios de valoración de eficacia relevantes para el RTT, lo que sugiere que la trofinetida es potencialmente capaz de modificar los síntomas centrales de acuerdo con la fisiopatología subyacente del síndrome. Además, este estudio demostró un perfil de seguridad aceptable para la trofinetida. Cuando evaluamos el beneficio frente al riesgo asociado con la trofinetida, es importante tener en cuenta el tamaño medio del efecto que se demostró para los criterios de valoración de la eficacia, lo que puede interpretarse como clínicamente significativo, especialmente porque se trata de una enfermedad rara con una carga alta para los pacientes y familias Cuando consideramos el elemento de riesgo, es importante tener en cuenta que la diarrea y los vómitos eran cuestiones de tolerabilidad, no de seguridad. Casi todos los TEAE de diarrea y vómitos fueron de gravedad leve o moderada y se pueden controlar con las intervenciones adecuadas. Dado que numerosos estudios de fase 2 y 3 en trastornos del neurodesarrollo, incluido el RTT, no lograron cumplir con los criterios de valoración de la eficacia36,37, estos hallazgos representan la primera vez que se ha demostrado que el tratamiento de un trastorno del neurodesarrollo es beneficioso en un estudio grande y controlado y brinda esperanza para un desarrollo terapéutico significativo para tratar el RTT.

El diseño y los métodos del estudio han sido publicados previamente32. En este estudio aleatorizado, de grupos paralelos, controlado con placebo, realizado en 21 sitios de los Estados Unidos, los participantes se estratificaron por edad (5 a 10, 11 a 15 y 16 a 20 años) y gravedad del RSBQ inicial (<35 y ≥35 años). puntuación total) y se aleatorizó 1:1 a trofinetida o placebo utilizando un sistema de tecnología de respuesta interactiva a través de un programa de aleatorización de bloques permutados generado previamente. El patrocinador, los participantes, los cuidadores y los médicos estaban cegados a la asignación del tratamiento mediante la restricción de los códigos de tratamiento y la apariencia idéntica del fármaco del estudio y el placebo.

Se probó un nivel de dosis única de trofinetida usando dosificación basada en el peso para lograr la exposición objetivo identificada en base a los resultados del estudio de fase 2 anterior18. La trofinetida se administró en dosis de 30 ml (6 g), 40 ml (8 g), 50 ml (10 g) o 60 ml (12 g) BID por vía oral o por sonda de gastrostomía para participantes que pesaban 12–20, >20–35, > 35–50 y >50 kg, respectivamente (equivale a un rango de 200–500 mg por kg BID).

El estudio incluyó un período de selección de ≤3 semanas, un período de tratamiento doble ciego de 12 semanas y un seguimiento de seguridad de 30 días para los participantes que no continuaron en el estudio de extensión de etiqueta abierta (https://clinicaltrials.gov , NCT04279314). El estudio se realizó de conformidad con las directrices del Consejo Internacional para la Armonización (Buenas Prácticas Clínicas), la Declaración de Helsinki y la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico. El protocolo fue aprobado por las juntas de revisión institucional central (WCG IRB) y local. Antes de la selección, se obtuvo el consentimiento informado del padre o tutor en nombre del participante.

Se incluyeron niñas y mujeres de 5 a 20 años con RTT, una puntuación de 10 a 36 en la Escala de gravedad clínica de RTT20 y una puntuación CGI-S20 de ≥4 (moderada). Los participantes elegibles tenían al menos 6 meses después de la regresión en la selección (es decir, sin pérdida o degradación en la deambulación, la función de la mano, el habla o las habilidades sociales o comunicativas no verbales dentro de los 6 meses de la selección) y tenían un patrón estable de convulsiones o sin convulsiones, dentro de 8 semanas de cribado. Los criterios clave de exclusión fueron enfermedades cardiovasculares, endocrinas, renales, hepáticas, respiratorias o gastrointestinales clínicamente significativas o cirugía mayor planificada durante el estudio; tratamiento con insulina, IGF-1 u hormona del crecimiento dentro de las 12 semanas anteriores al inicio; antecedentes conocidos o síntomas del síndrome de QT largo; e intervalo QTcF >450 ms, antecedentes de factores de riesgo de torsades de pointes o prolongación QT clínicamente significativa que se considera que aumenta el riesgo. Los criterios completos de inclusión y exclusión se enumeran en la Tabla complementaria 1.

La trofinetida (solución de 200 mg ml−1) o el placebo correspondiente se administraron por vía oral o por sonda de gastrostomía dos veces al día (dosis con al menos 8 horas de diferencia).

Las evaluaciones de eficacia coprimaria y secundaria clave utilizando RSBQ, la escala CGI-I y la puntuación CSBS-DP-IT Social Composite se completaron al inicio del estudio (excepto la escala CGI-I) y en cada visita (semanas 2, 6 y 12 (o final del tratamiento)). El RSBQ es una escala completada por el cuidador que evalúa los síntomas clave de RTT19 e incluye 45 elementos (calificados como 0 = 'falso', 1 = 'algo o a veces cierto' o 2 = 'muy cierto') que se pueden agrupar en ocho síntomas subescalas de dominio. La puntuación del ítem 31 ('utiliza la mirada para transmitir sentimientos, necesidades y deseos') se invirtió en los cálculos de la puntuación total y las subpuntuaciones de todos los análisis. La escala CGI-I es una calificación clínica del cambio clínico global que utiliza una escala de siete puntos con anclajes específicos de RTT20. El puntaje compuesto social CSBS-DP-IT se deriva del perfil de desarrollo de las escalas de comportamiento simbólico y de comunicación, desarrollado originalmente para evaluar las habilidades de comunicación e interacción social en niños pequeños38, y puede usarse para niños mayores con retraso en el desarrollo39,40. La puntuación compuesta social de CSBS-DP-IT consta de 13 elementos calificados por el cuidador, cada uno con una puntuación de 0 = 'todavía no', 1 = 'a veces' o 2 = 'a menudo'. Las evaluaciones de seguridad incluyeron TEAE, evaluaciones de laboratorio clínico, signos vitales y electrocardiogramas. Una descripción completa del programa de procedimientos de estudio se describe en la Tabla complementaria 2.

Los criterios de valoración coprimarios fueron el cambio desde el inicio hasta la semana 12 en la puntuación total del RSBQ y la puntuación de la escala CGI-I en la semana 12. El criterio de valoración secundario clave fue el cambio desde el inicio hasta la semana 12 en la puntuación CSBS-DP-IT Social Composite. Un análisis de subgrupos preespecificados examinó los efectos del tratamiento por edad, gravedad RSBQ inicial y gravedad de la mutación MECP2 según la clasificación del Estudio de Historia Natural RTT41.

Se realizaron dos análisis de eficacia adicionales post hoc: respondedores de la escala CGI-I (puntuaciones ≤3) en la semana 12 y criterios de valoración coprimarios evaluados en presencia o ausencia de los TEAE de diarrea informados con mayor frecuencia.

Se planificó un tamaño de muestra de 184 participantes (92 por grupo) para proporcionar un poder estadístico del 90 % para ambos criterios de valoración coprimarios combinados con un nivel de significación bilateral de 0,05. La eficacia se evaluó en el conjunto de análisis completo (recibió al menos una dosis y tenía un valor inicial y al menos un valor posterior al inicio para la puntuación RSBQ o CGI-I); el conjunto de análisis de seguridad consistió en participantes que recibieron al menos una dosis.

Los criterios de valoración de eficacia coprimarios y secundarios clave se analizaron mediante el método MMRM, asumiendo que faltaban datos al azar. El MMRM incluyó estratos de aleatorización de grupo de edad y puntuación de gravedad RSBQ inicial, RSBQ inicial (para análisis RSBQ), CGI-S inicial (para análisis de escala CGI-I) y puntuación compuesta social CSBS-DP-IT inicial (para el criterio de valoración secundario clave ), tratamiento, visita, interacción tratamiento por visita e interacción línea base por visita como efectos fijos y participante como efecto aleatorio; una matriz de covarianza no estructurada modelada dentro de los errores de los participantes. Se utilizó el método de Kenward-Roger para calcular los grados de libertad del denominador para las pruebas de efectos fijos. Cada criterio de valoración coprimario se consideró positivo si P ≤ 0,05, y ambos deben ser positivos para que el estudio sea positivo. Si ambos criterios de valoración coprimarios eran positivos, el criterio de valoración secundario clave también se consideraba positivo si P ≤ 0,05 y se controlaba estadísticamente para el error de tipo 1 al 5 % mediante un procedimiento de control secuencial jerárquico. El tamaño del efecto se determinó con el d23 de Cohen. Los análisis de sensibilidad de los criterios de valoración coprimarios incluyeron imputaciones múltiples basadas en modelos de mezcla de patrones, asumiendo que la falta no era aleatoria utilizando el método de análisis de covarianza, el uso de valores de referencia derivados reales para estratos de aleatorización (MMRM) y visitas afectadas por COVID-19 (análisis de covarianza); un análisis de apoyo (MMRM) utilizó el conjunto de análisis por protocolo. Los posibles eventos intercurrentes incluyeron la interrupción del tratamiento no debido a COVID-19, la interrupción del tratamiento debido a COVID-19, los eventos de COVID-19 que dieron lugar a datos faltantes intermedios, los eventos no relacionados con COVID-19 que dieron lugar a datos faltantes intermedios y las evaluaciones remotas (independientemente de los datos de COVID-19). 19 o no). Se utilizaron las observaciones sobre los criterios de valoración coprimarios de la eficacia independientemente de la aparición de eventos intercurrentes. Los enfoques alternativos para manejar los eventos intercurrentes se abordan en los análisis de sensibilidad. Los siguientes análisis de sensibilidad de los criterios de valoración coprimarios de eficacia se planificaron y realizaron para tener en cuenta los eventos intercurrentes de interrupciones del tratamiento y evaluaciones faltantes. Para los modelos de mezcla de patrones que suponían que la falta no era aleatoria, el análisis de sensibilidad se implementó para el conjunto de análisis completo utilizando imputaciones múltiples basadas en la distribución de las respuestas del grupo placebo a lo largo del tiempo. La suposición subyacente es que los datos faltantes debido al retiro temprano de los participantes evolucionan de la misma manera que los datos de los participantes tratados con placebo que permanecen en el estudio. Para los datos que faltan debido a la COVID-19, este análisis de sensibilidad opera bajo el supuesto de que los datos que faltan después de la extracción debido a la COVID-19 se pierden al azar, mientras que los datos que faltan después de la retirada que no se debe a la COVID-19 no se pierden al azar y se supone que evolucionar de la misma manera que los participantes tratados con placebo que permanecen en el estudio. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando la versión 9.4 de SAS. El plan de análisis estadístico y el protocolo están disponibles en Protocol Exchange.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen de informes de Nature Portfolio vinculado a este artículo.

Este ensayo clínico fue patrocinado por Acadia Pharmaceuticals. Acadia admite el intercambio de datos de acuerdo con los Principios para el intercambio responsable de datos de ensayos clínicos y las recomendaciones del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas. Acadia comparte datos de ensayos clínicos completados a través de registros públicos (https://clinicaltrials.gov), presentación en congresos científicos y acceso abierto en revistas revisadas por pares. Los resultados del estudio clínico de este estudio se enviaron a https://clinicaltrials.gov en abril de 2023. La información adicional relacionada necesaria para evaluar la calidad y la solidez de los hallazgos (protocolo del estudio, plan de análisis estadístico) está disponible en la Información complementaria. Los autores proporcionarán acceso a los datos a nivel de participantes anónimos individuales que subyacen a los datos presentados en este documento, incluidos los diccionarios de datos, el protocolo de estudio y otra información relevante, a cualquier investigador que proporcione una propuesta metodológicamente sólida con fines académicos para interpretar, verificar y ampliar la investigación en el artículo comenzando 6 meses y finalizando 5 años después de la publicación del artículo. Las solicitudes del 'conjunto de datos mínimo' deben pasar por Información médica de Acadia y serán revisadas por el patrocinador (Acadia) para verificar si la solicitud está sujeta a alguna obligación de confidencialidad o de propiedad intelectual. Para obtener información adicional, comuníquese con Información médica de Acadia en [email protected]. Los datos de origen se proporcionan con este documento.

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Agradecemos a los participantes del ensayo, a sus familias y a nuestros colegas investigadores involucrados en este ensayo: B. Suter (Texas Children's Hospital, Houston, Texas, EE. UU.), C. Buhrfiend, P. Heydemann (Rush University Children's Hospital, Chicago, Illinois, EE. UU. ), S. Standridge, E. Broomall, K. Peariso (Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati, División de Neurología y Universidad de Cincinnati, Facultad de Medicina, Departamento de Pediatría, Cincinnati, OH, EE. UU.), C. Fu, S. Peters (Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee, EE. UU.), R. Haas, N. Guido-Estrada (Universidad de California, San Diego, La Jolla, California, EE. UU.), S. Kessler, S. Massey (Children's Hospital of Philadelphia , Filadelfia, Pensilvania, EE. UU.), A. Ananth (Universidad de Alabama en Birmingham, Birmingham, Alabama, EE. UU.), R. Ryther, J. Weisenberg (Escuela de Medicina de la Universidad de Washington, Saint Louis, Missouri, EE. UU.), D. Lieberman , R. Witt, D. Friedman (Boston Children's Hospital Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, EE. UU.), A. Stratton (Children's Hospital Colorado, Aurora, Colorado, EE. UU.), V. Narayanan, N. Belnap (Translational Genomics Research Institute , Phoenix, Arizona, EE. UU.), RJ Hagerman, B. Restrepo, M. Jones* (Instituto MIND de UC Davis, Sacramento, California, EE. UU.; *el investigador falleció antes de participar en el ensayo), SA Skinner (Greenwood Genetic Center, Greenwood, Carolina del Sur, EE. UU.), T. Feyma, A. Beisang (Gillette Children's Specialty Healthcare, Saint Paul, Minnesota, EE. UU.), A. Djukic (Centro Médico Montefiore, Children's Hospital at Montefiore, Bronx, Nueva York, EE. UU.), Y. Shiloh-Malawsky, D. Cejas, Z. Fan (Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, Chapel Hill, Carolina del Norte, EE. UU.), R. Saneto (Seattle Children's, Seattle, Washington, EE. UU.), J. Ranells, A. Sanchez-Valle, C. Griffith, K. Morgan (University of South Florida Children's Medical Services, Tampa, Florida, EE. UU.), C. Smith -Hicks, M. Jain (Kennedy Krieger Institute, Clinical Trials Unit, Baltimore, Maryland, EE. UU.), S. Parikh, G. Hsich (Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, EE. UU.), AL Talboy, R. Sanchez (Emory Genetics Clinical Trial Center, Atlanta, Georgia, EE. UU.). También agradecemos a K. Raudibaugh, K. O'Rourke-Kosko, C. Murphy y R. Nunez de Acadia Pharmaceuticals. El estudio fue financiado por Acadia Pharmaceuticals. El patrocinador del estudio (Acadia Pharmaceuticals) contribuyó al diseño del estudio, la redacción del informe y la decisión de enviar el artículo para su publicación. El apoyo de redacción médica fue proporcionado por S. Murray, MSc, CMPP, de Evidence Scientific Solutions y financiado por Acadia Pharmaceuticals.

Centro Vanderbilt Kennedy, Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt, Nashville, TN, EE. UU.

Jeffrey L Neul

Universidad de Alabama en Birmingham, Birmingham, AL, EE. UU.

Alan K Percy

Hospital Infantil de Colorado y Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado, Aurora, CO, EE. UU.

Timoteo A. Benke

Centro Médico de la Universidad Rush, Chicago, IL, EE. UU.

Elizabeth M. Berry-Kravis

Texas Children's Hospital y Baylor College of Medicine, Houston, TX, EE. UU.

daniel g.esmalte

Children's Hospital of Philadelphia, Filadelfia, Pensilvania, EE. UU.

eric d marsh

Acadia Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA, EE. UU.

Tim Lin, Serge Stankovic, Kathie M. Bishop y James M. Youakim

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El patrocinador, Acadia Pharmaceuticals, y JLN, AKP, TAB, EMB-K. y DGG concibió y diseñó el estudio; todos los autores realizaron el estudio y recopilaron datos, realizaron el análisis formal, participaron en la interpretación de datos, revisaron críticamente el contenido del manuscrito en busca de contenido intelectual importante, aprobaron la versión final y aceptaron ser responsables de todos los aspectos del trabajo.

Correspondencia a James M. Youakim.

JLN ha recibido fondos para investigación de la Fundación Internacional del Síndrome de Rett, los Institutos Nacionales de Salud y el Fideicomiso de Investigación del Síndrome de Rett; y honorarios de consultoría personal de Acadia Pharmaceuticals, Analysis Group, AveXis, GW Pharmaceuticals, Hoffmann-La Roche, Myrtelle, Neurogene, Newron Pharmaceuticals, Signant Health y Taysha Gene Therapies y para la preparación de actividades de CME para Medscape y PeerView Institute; es miembro del consejo asesor científico de Alcyone Lifesciences; es cofundador científico de LizarBio Therapeutics; y fue miembro de una junta de monitoreo de seguridad de datos para ensayos clínicos realizados por Ovid Therapeutics. AKP es coeditor de Translational Science of Rare Diseases, recibió fondos para investigación de los Institutos Nacionales de Salud y es consultor de Acadia Pharmaceuticals, AveXis, GW Pharmaceuticals y Anavex Life Science, así como asesor de la Fundación Internacional del Síndrome de Rett. TAB recibió fondos para investigación de la Fundación GRIN2B, la Fundación Internacional para la Investigación de CDKL5, la Fundación Loulou, los Institutos Nacionales de Salud y la Fundación Simons; cuenta con consultorías para Alcyone, AveXis, GRIN Therapeutics, GW Pharmaceuticals, International Rett Syndrome Foundation, Marinus Pharmaceuticals, Neurogene, Ovid Therapeutics y Takeda Pharmaceutical; tiene ensayos clínicos con Acadia Pharmaceuticals, GW Pharmaceuticals, Marinus Pharmaceuticals, Ovid Therapeutics y Rett Syndrome Research Trust; toda la remuneración ha sido hecha a su departamento. EMB-K. ha recibido financiación de Acadia Pharmaceuticals, Alcobra Pharmaceuticals, AMO Pharma, Asuragen, AveXis, Biogen, BioMarin, Cydan Development, EryDel, Fulcrum Therapeutics, GeneTx, GW Pharmaceuticals, Ionis Pharmaceuticals, Jaguar Health, Lumos Pharma, Marinus Pharmaceuticals, Neuren Pharmaceuticals, Neurogene , Neurotrope, Novartis, Orphazyme, Ovid Therapeutics, Retrophin, Roche, Seaside Therapeutics, Taysha Gene Therapies, Tetra Bio-Pharma, Ultragenyx, Yamo Pharmaceuticals, Zynerba Pharmaceuticals y Vtesse–Sucampo–Mallinckrodt Pharmaceuticals para consultas sobre el diseño de ensayos o ejecución clínica o de laboratorio ensayos de validación en trastornos genéticos del neurodesarrollo o neurodegenerativos, todo lo cual está dirigido al Centro Médico de la Universidad Rush en apoyo de programas de enfermedades raras; EMB-K. no recibe fondos personales, y Rush University Medical Center no tiene ningún interés financiero relevante en ninguna de las entidades comerciales enumeradas. DGG ha recibido compensación personal y apoyo a la investigación de Acadia Pharmaceuticals, Neuren Pharmaceuticals y Newron Pharmaceuticals. EDM ha recibido apoyo para la investigación del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares y el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano, la Fundación de Autismo Eagles, el Centro de Enfermedades de Huérfanos de Penn, la Fundación Internacional del Síndrome de Rett, el Fideicomiso de Investigación del Síndrome de Rett, la Fundación Internacional de Investigación CDKL5 Fundación y la Fundación Loulou. Ha sido investigador principal del sitio para ensayos de Stoke Therapeutics, GW Pharmaceuticals, Zogenix, Acadia Pharmaceuticals y Marinus Pharmaceuticals. Ha recibido compensación personal por consultoría de Stoke Therapeutics y Acadia Pharmaceuticals. JMY, KMB, SS y TL son empleados y accionistas de Acadia Pharmaceuticals. SS también es miembro de la junta directiva y accionista de Neurogene.

Nature Medicine agradece a Kyle Fink y a los otros revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Editor principal de manejo: Jerome Staal, en colaboración con el equipo de Nature Medicine

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Nota al pie de la figura: La línea vertical discontinua en el día 1 indica cuándo se inició el tratamiento del estudio.

Datos fuente

Nota al pie de la figura: CGI-I denota una mejora de la impresión clínica global.

Datos fuente

Cuadros complementarios 1 y 2.

Versión final del plan de análisis estadístico.

Versión final del protocolo de estudio.

Informe de estudio clínico.

Acceso abierto Este artículo tiene una licencia internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, el intercambio, la adaptación, la distribución y la reproducción en cualquier medio o formato, siempre que se otorgue el crédito correspondiente al autor o autores originales y a la fuente. proporcionar un enlace a la licencia Creative Commons e indicar si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la regulación legal o excede el uso permitido, deberá obtener el permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Reimpresiones y permisos

Neul, JL, Percy, AK, Benke, TA et al. Trofinetida para el tratamiento del síndrome de Rett: un estudio aleatorizado de fase 3. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02398-1

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Recibido: 10 enero 2023

Aceptado: 12 de mayo de 2023

Publicado: 08 junio 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-023-02398-1

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